Síndrome do X-frágil
Sex, 24 de Abril de 2009 19:55
Síndrome do X-frágil

é a forma herdada mais comum de deficiência mental; pode causar também dificuldades de aprendizagem e comportamentais

causada pela repetição (+ de 200) CGG  (citosina e guanina) no gene FMR1 localizado no braço longo do cromossomo X

o fenótipo foi descrito em 1943 por Martin e Bell


esta condição é responsável por 30% dos casos de deficiência mental ligada ao cromossomo X

até o momento foram identificadas 105 síndromes ligadas ao cromossomo X que cursam com DM (Lubs et al., 1996)

foram identificadas duas desordens associadas a sítios frágeis na área Xq27.3:
FRAXE: habitualmente associada a formas mais leves de DM
FRAXF: que não cursa, obrigatoriamente DM

para a correta identificação da desordem presente é necessário o teste de DNA


Lubs (1969) foi o primeiro a identificar um sítio frágil no cromossomo X


Sutherland (1977) mostrou a importância de se cultivar as células em meio deficiente em ácido fólico


Turner et al. (1980) reconheceram a associação de macroorquidismo, deficiência mental e um sítio frágil no cromossomo X como constituindo uma condição clínica distinta


em 1991 foi identificado um defeito ( uma mutação) no gene FMR1 que determina a síndrome do X-frágil

este gene é responsável pela codificação de uma proteína essencial (FMR1) para o funcionamento normal do cérebro


a expressão da proteína FMR1 parece ser mais abundante em neurônios e testículos o que sugere que ela desempenhe alguma função especial nestes tecidos

em ratos (Witt et al., 1995) elevadas concentrações foram assinaladas nas sinapses, principalmente em áreas envolvidas com sinaptogênese no hipocampo, córtex cerebral e cerebelo

a síntese desta proteína parece aumentar quando os animais são criados em ambientes enriquecidos, levando à modificações nas estruturas sinápticas


há evidências de que a proteína FMR1 é importante no processo de poda das conexões neuronais que ocorre no processo normal de desenvolvimento

o maior tamanho do hipocampo, núcleo caudado e tálamo, descrito em pacientes com X(fra) é consistente com uma alteração localizada do processo de poda

estima-se que esta condição afete 1: 2 000 homens e
   1:4 000 mulheres

1:260 mulheres é portadora  da pré-mutação

na Inglaterra (Webb et al., 1986; 1991) encontrou-se a prevalência de 1:1 040 crianças em idade escolar; posteriormente corrigiu-se este número para 1:2 200

em Quebec (Rousseau et al., 1995) encontraram pré-mutação em 1:259 mulheres doadoras de sangue; em 1996 os mesmos autores encontraram pré-mutação em 1:755 homens da população geral em Quebec

processo de antecipação foi identificado nesta condição

filhas de homens portadores assintomáticos não demonstram DM enquanto que mulheres portadoras têm risco de 30% de terem filhas com  a síndrome do X-frágil com  o risco de descendentes afetados aumentando a cada geração

mulheres com pré-mutação não são comprometidas do ponto de vista cognitivo mas a pré-mutação tem uma grande probabilidade de se expandir para uma mutação em gerações subseqüentes

expansão para mutação completa ocorre apenas quando a pré-mutação é transmitida por uma mulher

homens portadores transmitirão apenas pré-mutação porem todas as suas filhas serão portadoras da mesma


a proporção de células afetadas varia de menos de 5% a mais de 60%; em média, entre 10% e 40%

40% a 50% dos heterozigotos são X-frágil                negativos

hoje contamos com a possibilidade do                  diagnóstico molecular

a combinação CGG (citosina, guanina, guanina) se repete de 6 a 52 vezes na população normal, em portadores (pré-mutação) de 53 a 200 vezes enquanto que em indivíduos afetados repetem-se mais de 230 vezes, freqüentemente, mais de 1 000

nos portadores da mutação completa a proteína FMR1 não é produzida e sua ausência causa a síndrome do X-frágil



Síndrome do X-frágil: fenótipo

macroorquidismo
características faciais:
macrocefalia
face longa e estreita
mandíbula proeminente
orelhas compridas
filtro longo
lábio superior fino
palato arqueado
mal oclusões
ptose palpebral


frouxidão articular
pés planos
hérnias
pectus excavatum
pele lisa


a estatura costuma ser aumentada na infância mas diminuída na vida adulta

disfunção hipotalâmica tem sido descrita e seria responsável pelas anormalidades no crescimento e macroorquidismo

já foi descrito o fenótipo Sotos na síndrome do X-frágil

nas mulheres, as alterações fenotípicas descritas são mais freqüentes naquelas com os maiores prejuízos cognitivos


otites médias recorrentes
sinusites
prolapso da válvula mitral (50% dos casos)
deslocamentos articulares e hérnias são comuns
convulsões (20% dos casos)
distúrbios do sono
estrabismo (30% a 40% dos casos)


deficiência mental é a manifestação mais importante

mais severa em homens, com QI em torno de 40

o QI parece declinar

prejuízos viso-perceptuais

dispraxias e desajeitamento motor

Síndrome do X-frágil: fenótipo comportamental

comportamentos “autísticos”: flapping, pobre contacto visual, perseveração e defensibilidade táctil
impulsividade
curto período de atenção
hiperatividade
em ambientes muito estimulantes tornam-se hiper-alertas

muitos pacientes apresentam características de autismo mas não se enquadram nos critérios diagnósticos aceitos

aproximadamente 15% dos homens com x-frágil têm autismo e aproximadamente 6% dos homens com autismo têm X(fra)

12% das mulheres autistas têm X(fra)

TDA+H está presente na maioria dos homens e em 1/3 das mulheres com X(fra)

a maioria das meninas com X(fra) demonstra timidez e ansiedade social

alterações do humor são comuns da mesma forma que episódios de birra e agressividade

50% das mulheres com a mutação completa têm deficiência mental

as que apresentam a mutação completa e não têm DM apresentam um perfil cognitivo que parece ser consistente quanto ao padrão porem variável quanto ao grau de severidade:
déficits em habilidades viso-espaciais e matemáticas
boas habilidades verbais

indivíduos com a pré-mutação podem apresentar algumas características fenotípicas da condição apesar de serem normais do ponto de vista cognitivo

Franke et al. (1996) descreveram incidência aumentada de desordens de ansiedade em mulheres com a pré-mutação

mulheres com a pré-mutação podem ter orelhas proeminentes e outras alterações físicas habitualmente associadas ao X(fra)

Dorn et al. (1994) relataram incidência aumentada de problemas do tipo: TDA+H, alcoolismo, sintomas obsessivo-compulsivos e déficits sociais em pais portadores comparados a pais não portadores

Hagerman et al. (1996) descreveram 3 pacientes do sexo masculino com pré-mutação (CGG entre 130 e 210 repetições) com TDA+H, dificuldades acadêmicas sem deficiência mental, timidez e orelhas proeminentes; os 3 apresentavam níveis de FMR1 ligeiramente diminuídos (entre 70% e 90% dos níveis normais)


Síndrome do X-frágil: achados neuroanatômicos


em 14 homens e 12 mulheres estudados foram observados volumes diminuídos do volume cerebelar posterior (particularmente lóbulos VI e VII)

foram descritos aumentos no tamanho do núcleo caudado, hipocampo e ventrículos laterais